Кристаллографическая и спектроскопическая характеризация противоопухолевого и антимикробного соединения (3е)-5-гидрокси-1-изопропил-3-[(5-метил-2-тиенил)метилен]-5-фенилпирролидин-2-она

Синтезировано противоопухолевое и антимикробное соединение (3Е)-5-гидрокси-1-изопропил-3-[(5-метил-2-тиенил)метилен]-5-фенилпирролидин-2-он с помощью реакции в одной емкости без растворителя (3E)-3-[(5-метил-2-тиенил)метилен]-5-фенилфуран-2(3H)-она с изопропиламином. Получен продукт с достаточной чистотой и выходом в экологически чистых условиях реакции. Техника микроволн превосходит традиционные подходы к термическому нагреву, ускоряет реакцию чистым и экологичным способом без использования органических или токсичных растворителей. Структурная формула продукта подтверждена кристаллографическими и спектроскопическими исследованиями. Рентгеновская дифракция монокристалла показывает, что соединение кристаллизуется в орторомбической центрально-симметричной кристаллической форме с однозначным назначением E-конфигурации для связи Сз-Cthienyi. Синтезированные молекулы имеют два центра хиральности в кольце гидроксипирролидин-2-она: 1) атом углерода, присоединенный к азоту, гидроксильная группа и фенильное кольцо; 2) атом азота, присоединенный к карбонильному углероду группы R3, хиральный углерод в кольце и ковалентная связь, несущая неподеленную пару электронов. Методом теории функционала плотности рассчитана оптимизированная геометрия молекулы, полученные результаты хорошо согласуются с экспериментальными данными. Оценка биологической и лечебной активности соединения дает результаты, аналогичные исходным данным по противоопухолевому лечению толстой кишки и груди, что может быть связано с присутствием гидроксильной группы, гетероциклов и серы. Расчет электростатического потенциала молекулы определяет местонахождение наиболее электрофильного участка рядом с гидроксильной группой, присоединенной к гетероциклическому кольцу, что согласуется с показателями биоактивности. Определены граничные молекулярные орбитали и обнаружено, что разность энергий между высшей занятой и низшей вакантной молекулярными орбиталями составляет -0.15228 эВ. Предложен механизм, в котором происходит внутримолекулярная нуклеофильная атака на карбонильный углерод неподеленной парой электронов на атоме азота, приводящий к замыканию цикла с переносом протона на кислород и окончательным образованием гидроксильной группы.

1. V. O. Koz’minykh, N. M. Igidov, S. S. Zykova, V. E. Kolla, N. S. Shuklina, T. F. Odegova, Pharm. Chem. J, 36, 188-191 (2002).

2. T. Michael, A. Michael, T. Andreas, H. Ulrich, B. Mirko, N. A. Johannes, Patent WO2008055945(A1) (2008).

3. Y. Geng, X. Wang, L. Yang, H. Sun, Y. Wang, Y. Zhao, R. She, M.-X. Wang, D.-X. Wang, J. Tang, PLoS One, 10, 1-15 (2015).

4. A. Pendri, T. L. Troyer, M. J. Sofia, M. A. Walker, B. N. Naidu, J. Banville, N. A. Meanwell, I. Dicker, Z. Lin, M. Krystal, S. W. Gerritz, J. Comb. Chem, 12, 84-90 (2010).

5. K. Ma, P. Wang, W. Fu, X. Wan, L. Zhou, Y. Chu, D. Ye, Bioorg. Med. Chem. Lett, 21, 6724-6727 (2011).

6. V. L. Gein, M. N. Armisheva, N. A. Rassudikhina, M. I. Vakhrin, E. V. Voronina, Pharm. Chem. J, 45, 162-164 (2011).

7. V. L. Gein, V. A. Mihalev, N. N. Kasimova, E. V. Voronina, M. I. Vakhrin, E. B. Babushkina, Pharm. Chem. J, 41, 208-210 (2007).

8. V. L. Gein, V. V. Yushkov, N. N. Kasimova, N. S. Shuklina, M. Y. Vasil’eva, M. V. Gubanova, Pharm. Chem. J, 39, 484-487 (2005).

9. M. S. F. Franco, G. A. Casagrande, C. Raminelli, S. Moura, M. Rossatto, F. H. Quina, C. M. P. Pereira, A. F. C. Flores, L. Pizzuti, Synth. Commun., 45, 692-701 (2015).

10. M. Anada, S. Hashimoto, Tetrahedron Lett., 39, 79-82 (1998).

11. D.-R. Choi, K.-Y. Lee, Y.-S. Chung, J.-E. Joo, Y.-H. Kim, C.-Y. Oh, Y.-S. Lee, W.-H. Ham, Arch. Pharm. Res, 28, 151-158 (2005).

12. L. E. Burgess, A. I. Meyers, J. Org. Chem, 57, 1656-1662 (1992).

13. L. E. Overman, T. P. Remarchuk, J. Am. Chem. Soc., 124, 12-13 (2002).

14. V. Singh, R. Saxena, S. Batra, J. Org. Chem.,70, 353-356 (2005).

15. R. Sarkar, C. Mukhopadhyay, Tetrahedron Lett., 54, 3706-3711 (2013).

16. J. Sun, Q. Wu, E.-Y. Xia, C.-G. Yan, Eur. J. Org. Chem, 16, 2981-2986 (2011).

17. Q. Zhu, H. Jiang, J. Li, S. Liu, C. Xia, M. Zhang, J. Comb. Chem, 11, 685-696 (2009).

18. B. M. Awad, H. A. Saad, E. M. Nassar, E. M. Azmy, J. Am. Sci, 9, 566-577 (2013).

19. P. Skehan, R. Storeng, D. Scudiero, A. Monks, J. McMahon, D. Vistica, J. T. Warren, H. Bokesch, S. Kenney, M. R. Boyd, J. Natl. Cancer Inst, 82, 1107-1112 (1990).

20. H. D. Flack, G. Bernardinelli, Chirality, 20, 681-690 (2008).

21. N. R. Guirguis, B. M. Awad, H. A. Saad, J. Prakt. Chem, 332, 414-418 (1990).

22. N. R. Guirguis, B. M. Awad, H. A. Saad, Liebigs Ann. Chem., No. 6, 1003-1011 (1986).

23. A. Lausi, M. Polentarutti, S. Onesti, J. R. Plaisier, E. Busetto, G. Bais, L. Barba, A. Cassetta, G. Campi, D. Lamba, A. Pifferi, S. C. Mande, D. D. Sarma, S. M. Sharma, G. Paolucci, Eur. Phys. J. Plus., 130, 1-8 (2015).

24. W. Kabsch, Acta Crystallogr. Sect. D Biol. Crystallogr., 66, 125-132 (2010).

25. G. M. Sheldrick, Acta Crystallogr. Sect. A Found. Adv., 71, 3-8 (2015).

26. P. W. Betteridge, J. R. Carruthers, R. I. Cooper, K. Prout, D. J. Watkin, J. Appl. Crystallogr., 36, 1487-1489 (2003).

27. A. L. Spek, Acta Crystallogr. Sect. D Biol. Crystallogr., 65, 148-155 (2009).

28. L. J. Farrugia, J. Appl. Crystallogr., 45, 849-854 (2012).

29. K. Brandenburg, Cryst. Impact GbR (2012).

30. I. J. Bruno, J. C. Cole, M. Kessler, J. Luo, W. D. S. Motherwell, L. H. Purkis, B. R. Smith, R. Taylor, R. I. Cooper, S. E. Harris, A. G. Orpen, J. Chem. Inform. Comput. Sci., 44, 2133-2144 (2004).

31. R. Ditchfield, W. J. Hehre, J. A. Pople, J. Chem. Phys, 54, 724-728 (1971).

32. A. D. Becke, J. Chem. Phys, 98, 5648-5652 (1993).

33. J. B. Foresman, A. Frisch, Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods, Gaussian, Inc, Pittsburgh, P.A. (1996).

34. Gaussian09, Rev, Gaussian, Inc., Wallingford CT (2009).

35. A. Frisch, A. B. Nielson, A. J. Holder, Gauss View User Manual, Gaussian Inc., Pittsburgh, Pennsylvania (2005).

36. B. D. Joshi, R. Mishra, P. Tandon, A. C. Oliveira, A. P. Ayala, J. Mol. Struct., 1058, 31-40 (2014).

37. Munoz-Caro, Nino, Senent, Leal, Ibeas, J. Org. Chem., 65, 405-410 (2000).

38. S. Radhakrishnan, R. Parthasarathi, V. Subramanian, N. Somanathan, Comput. Mater. Sci, 37, 318-322 (2006).